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如同電影《模仿游戲》中,“計(jì)算機(jī)科學(xué)之父”圖靈在二戰(zhàn)期間帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)協(xié)助盟軍破譯德國密碼系統(tǒng)“英格瑪”一樣,清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授施一公也帶著他的團(tuán)隊(duì),用6年時(shí)間,試圖破譯世界結(jié)構(gòu)生物學(xué)公認(rèn)的兩大難題之一——剪接體的密碼。
北京時(shí)間8月21日凌晨,施一公研究組在著名的《科學(xué)》雜志在線同時(shí)發(fā)表兩篇論文——《3.6埃的酵母剪接體結(jié)構(gòu)》和《前體信使RNA剪接的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)》,宣布得到了高分辨率的剪接體三維結(jié)構(gòu)和剪接體對前體信使RNA執(zhí)行剪接的基本工作機(jī)理。
“施一公實(shí)驗(yàn)室向這個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域中幾乎不可能完成的任務(wù)發(fā)起挑戰(zhàn),并在世界舞臺上取得了成功。”美國科學(xué)院院士、著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家丁紹·帕特爾這樣評價(jià)。更重要的是,“剪接體結(jié)構(gòu)是完全由中國科學(xué)家利用最先進(jìn)的技術(shù)在中國本土完成的,這是中國生命科學(xué)發(fā)展的一個(gè)里程碑!
美國加州大學(xué)圣地亞哥分校細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)系教授付向東則認(rèn)為,該研究是“近30年中國在基礎(chǔ)生命科學(xué)領(lǐng)域?qū)κ澜缈茖W(xué)作出的最大貢獻(xiàn)”。在科研領(lǐng)域沉浸了25年的施一公,已經(jīng)在《自然》《科學(xué)》《細(xì)胞》3大雜志上以通訊作者的身份發(fā)表了將近50篇論文,在他看來,這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能是自己迄今最重要的研究成果。
不可能完成的任務(wù)
1956年,英國生物學(xué)家克里克在分子生物學(xué)領(lǐng)域提出一個(gè)中心法則,描述所有生物的過程就是從DNA到RNA再到蛋白質(zhì)的信息流動(dòng)。
多個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)的產(chǎn)生源于中心法則的發(fā)現(xiàn)與闡述,比如說,RNA聚合酶和核糖體的結(jié)構(gòu)解析曾分別獲得2006年和2009年的諾貝爾獎(jiǎng)。作為一個(gè)巨大而又復(fù)雜的動(dòng)態(tài)分子機(jī)器,剪接體的結(jié)構(gòu)解析難度被普遍認(rèn)為高于RNA聚合酶和核糖體,同時(shí),也因?yàn)樵S多人類疾病都可以歸咎于基因的錯(cuò)誤剪接或針對剪接體的調(diào)控錯(cuò)誤,所以,剪接體的結(jié)構(gòu)解析也一直被認(rèn)為是最熱門也是最值得期待的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究之一。
1995年,施一公去耶魯大學(xué)面試,他的老板就是因?yàn)榕c另外兩位科學(xué)家解析核糖體結(jié)構(gòu)而獲得2009年化學(xué)獎(jiǎng)的湯姆·斯泰茨。斯泰茨當(dāng)時(shí)正在從事后來令他獲得諾貝爾獎(jiǎng)的研究。他的一名博士后告訴施一公:“斯泰茨本人最想做的研究是剪接體!
剪接體這顆分子生物學(xué)皇冠上的明珠,是很多生物學(xué)家的終極夢想?墒沁@個(gè)“淘氣的家伙復(fù)雜,動(dòng)態(tài),多變”,在當(dāng)時(shí)的技術(shù)條件下,沒有科學(xué)家能清晰地“捕捉”它。
1998年,施一公去普林斯頓大學(xué)任教,這個(gè)夢想也被他藏在了心中。隨著資歷和經(jīng)驗(yàn)的積累,2004年,施一公開始從事膜蛋白領(lǐng)域的研究。但是剪接體他還是不敢碰,“那是一個(gè)夢想”。
2005年,中國科學(xué)院院士、著名生物學(xué)家饒子和與人合作在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表了一篇論文。他出乎意料地接到了另外一名著名生物學(xué)家、美國西北大學(xué)教授饒毅的電話。饒毅提了個(gè)建議:你下一步應(yīng)該做剪接體的研究。
饒子和的回答很實(shí)在:不敢碰。這是當(dāng)時(shí)很多生物學(xué)家的想法。施一公說:“沒有辦法做,也沒有手段去做!
小字輩向老字號發(fā)起挑戰(zhàn)
但是,夢想之火從未熄滅。
2007年,施一公美國回到清華大學(xué)生物系工作。他的實(shí)驗(yàn)室開張了,依然沒有去碰這個(gè)夢想:不能用這樣的課題去訓(xùn)練學(xué)生,否則只會(huì)讓他們失望,甚至丟掉科研興趣。
“太危險(xiǎn)了,可能一無所獲,不能讓學(xué)生做炮灰!彼毖。
當(dāng)時(shí),他有更現(xiàn)實(shí)的問題需要擔(dān)心:在國外時(shí)間長了,不知道用國內(nèi)的水和試劑能不能做出東西來?
這樣的情況在回國之初經(jīng)常發(fā)生:培養(yǎng)的細(xì)菌一不小心就被污染了;在實(shí)驗(yàn)臺上鋪板,第二天各種雜菌都有。
施一公還把更多的精力放在對學(xué)生們進(jìn)行分子生物學(xué)、生物化學(xué)的訓(xùn)練上。
經(jīng)過了一年的建設(shè),2008年施一公回清華任教后的第一篇文章發(fā)表,盡管不是發(fā)表在最頂尖的雜志上,但是,已經(jīng)訓(xùn)練有素的學(xué)生們有了自信。
此時(shí),能夠捕捉到剪接體的技術(shù)性革命也已經(jīng)在萌芽之中。
結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究有三大利器:X射線晶體衍射、核磁共振以及單顆粒冷凍電子顯微鏡(冷凍電鏡)。而冷凍電鏡被認(rèn)為分辨率不夠高,是3種利器中最弱的一種技術(shù)手段。
2007年,冷凍電鏡技術(shù)還遠(yuǎn)未成勢,清華選擇了重點(diǎn)發(fā)展冷凍電鏡技術(shù)。2009年,盡管當(dāng)時(shí)各方條件都還不夠完善,施一公已經(jīng)決定啟動(dòng)通往夢想之路。“如果等到條件都具備了,黃花菜都涼了”。他的一名博士后和兩名博士生就此進(jìn)入剪接體領(lǐng)域。
在這個(gè)領(lǐng)域里,施一公的團(tuán)隊(duì)是實(shí)實(shí)在在的小字輩:世界上有7個(gè)實(shí)驗(yàn)室在引領(lǐng)著該領(lǐng)域的研究方向,其中就包括現(xiàn)代結(jié)構(gòu)生物學(xué)和分子生物學(xué)的奠基之處、曾走出14名諾貝爾獎(jiǎng)得主的英國劍橋大學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室。
面對這些國內(nèi)外強(qiáng)有力的競爭對手,也曾有博士生有過疑問:我們真的能做好這個(gè)課題嗎?
所以一開始,他們就選擇了從小處著手,試圖從解析剪接體復(fù)合物中的一些重要組成蛋白的結(jié)構(gòu)開始,逐步接近目標(biāo)。這個(gè)過程并不容易,“我們一直做得很苦”。施一公說,甚至中間有很長時(shí)間,學(xué)生們什么成果都沒有,壓力都非常大,讓施一公欣慰的是,他們都能“沉得住氣”。
2013年,冷凍電鏡技術(shù)在照相技術(shù)和軟件分析的圖像處理技術(shù)方面取得突破性進(jìn)展。“原來冷凍電鏡和X射線晶體衍射對結(jié)構(gòu)生物學(xué)的的貢獻(xiàn)是1∶10,過去一年這個(gè)比例幾乎倒了過來。”施一公說,“如果沒有冷凍電鏡技術(shù)的革新,就完全不可能得到剪接體近原子水平的分辨率!
一起在成長的還有生命科學(xué)領(lǐng)域的研究條件。2007年,清快車時(shí)的生物系只有43個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室,現(xiàn)在達(dá)到140個(gè)。大量的年輕人加入生命科學(xué)大軍,為清華大學(xué)生命科學(xué)帶來勃勃生機(jī)。此次以第一作者身份發(fā)表論文的30歲的清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后閆創(chuàng)業(yè)、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院26歲的博士研究生杭婧和25歲的博士研究生萬蕊雪就是其中的一員。
年初,團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了剪接體復(fù)合物中重要組成蛋白Lsm七聚體及其在RNA結(jié)合狀態(tài)下的晶體結(jié)構(gòu),文章發(fā)表在《自然》雜志上,但是這離他們的目標(biāo)還很遠(yuǎn)。
“我們要布局,也要方法。不能只用工具做事情,自己要懂這些工具!笔┮还f。
這一等待實(shí)在太久了
6月24日,在此領(lǐng)域最有發(fā)言權(quán)的劍橋大學(xué)分子生物實(shí)驗(yàn)室的Nagai研究組的一篇論文在《自然》網(wǎng)站在線發(fā)表。其結(jié)果一度引起轟動(dòng):他們將剪接體組裝過程中所涉及的一個(gè)中心復(fù)合物tri-snRNP的分辨率提高到5.9埃。而此前人類對基因剪接體的認(rèn)識精度只有29埃。
1埃相當(dāng)于十億分之一米。Nagai的這項(xiàng)工作較之以前有了飛躍,但只能看到蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu),看不到氨基酸。
而施一公團(tuán)隊(duì)此次得到的結(jié)果不僅將精度由5.9埃提高到3.6埃,可以把許多氨基酸看得清清楚楚。更重要的是,其解析對象是真正的剪接體,而不是Nagai團(tuán)隊(duì)所取得的參與剪接體組裝過程的復(fù)合物。這是第一次在近原子分辨率上看到了剪接體的細(xì)節(jié)。
2009年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授杰克·肖斯德克對此的評價(jià)是“剪接體是細(xì)胞內(nèi)最后一個(gè)被等待解析結(jié)構(gòu)的超大復(fù)合體,而這一等待實(shí)在已經(jīng)太久了”。
實(shí)際上,這是施一公也沒有想到的突破。
之所以如此,一個(gè)關(guān)鍵是萬蕊雪和杭婧對于樣品的百般馴化,讓它們適合電鏡觀察;另外一個(gè)原因就在于閆創(chuàng)業(yè)巧妙地革新了計(jì)算軟件,可以讓所有重要的顆粒都被再挑選出來。這篇論文在科學(xué)在線發(fā)表的當(dāng)天,施一公接到的第一封電郵是來自冷凍電鏡領(lǐng)域的一位大牛,索要這個(gè)程序腳本。
實(shí)際上,今年4月,施一公“整月都像做夢一樣”。最開始,他對閆創(chuàng)業(yè)說,我們做到15埃就可以了,如果做到10埃就找個(gè)地方把文章發(fā)出去,先告訴這個(gè)領(lǐng)域我們來了。沒想到,這個(gè)極限一再被打破:先是12埃,然后是8埃,再到5.6埃,后來是3.9埃,最后3.6埃。
這種重大科研突破的喜悅完全不能用任何獎(jiǎng)項(xiàng)來替代。而這次的論文寫作也創(chuàng)造了施一公25年科研生涯史上的首次:第一次寫文章寫到晚上睡不著覺。
就在兩個(gè)多月前,在研究的最后沖刺階段,施一公帶著3名同學(xué)“玩命地寫論文”。那段時(shí)間他每天寫論文寫到凌晨,有時(shí)6點(diǎn)多回家,躺下睡到8點(diǎn)接著起來寫。在送孩子回河南老家的火車上,4小時(shí)的車程,施一公就寫了4個(gè)小時(shí)論文。以至于有一天凌晨3點(diǎn),還在辦公室寫論文的施一公突然尾椎抽筋,一動(dòng)不能動(dòng)。這嚇壞了同樣也在實(shí)驗(yàn)室寫論文的學(xué)生。休息過來后,快走了幾圈,施一公才恢復(fù)過來。
美國杜克大學(xué)藥理學(xué)院講席教授王小凡認(rèn)為,施一公團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究解決了“無數(shù)科學(xué)家都向往的生物學(xué)的基礎(chǔ)問題”。在他看來,施一公取得的這項(xiàng)成就“將得到諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)的認(rèn)真考慮”。
媒體紛紛揣測,這是否會(huì)是中國自然科學(xué)領(lǐng)域在諾貝爾獎(jiǎng)的突破?
中國科學(xué)院院士、中國疾病預(yù)防控制中心副主任高福希望媒體手下留情,“他們?yōu)槿澜绲目茖W(xué)家指明方向,諾貝爾獎(jiǎng)不是一公團(tuán)隊(duì)要做的事情。對科學(xué)來說,沒有最好,只有更好。對他們來說,最重要的是有興趣去探索,繼續(xù)發(fā)現(xiàn)未知的好奇心”。
施一公團(tuán)隊(duì)對剪接體密碼的探索才剛剛開始!斑@項(xiàng)工作的核心意義是讓人類對生命過程和機(jī)理有了更進(jìn)一步的了解!笔┮还乱徊降墓ぷ髦攸c(diǎn)是把不同剪接體相互間不同的地方看清楚,從而闡述內(nèi)含子被去除、外顯子被接在一起的分子機(jī)制。(本報(bào)北京8月23日電記者原春琳)
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